Назначение: набор Antibody to Avelumab (Bavencio®) ELISA предназначен для качественного определения человеческих антител к авелумабу (препарат Bavencio®) в образцах сыворотки или плазмы иммуноферментным методом.

Приложения теста: препарат авелумаб (Avelumab, Bavencio®, также известный как MSB0010718C) является исследуемым полностью человеческим анти-PD-L1 IgG1λ моноклональным антителом, имеющим молекулярную массу приблизительно 147 кДа. Ингибируя действие PD-L1 (лиганд 1 программируемой смерти клеток, CD274), авелумаб, как полагают, позволяет активировать Т-клетки и адаптивную иммунную систему. Считается, что за счет сохранения нативного Fc-региона авелумаб активирует врожденную иммунную систему и может индуцировать антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC). Важно отметить, что авелумаб не показал ADCC против субпопуляций человеческих иммунных клеток.

Механизм действия

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и опухоль-инфильтрирующих иммунных клетках, и может участвовать в ингибировании противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженными на Т-клетках и антиген-презентирующих клетках, подавляет цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецепторами PD-1 и B7.1. Это взаимодействие подавляет ингибирующие эффекты PD-L1 на иммунный ответ, что приводит к восстановлению иммунных реакций, включая противоопухолевый иммунный ответ. Было также показано, что авелумаб индуцирует ADCC in vitro. В сингенных опухолевых мышиных моделях блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика авелумаба изучалась у 1629 пациентов, получавших дозы от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели. Показано, что концентрация авелумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз 10-20 мг/кг каждые 2 недели. Стабильные концентрации авелумаба достигались через приблизительно 4-6 недель (2-3 цикла) повторного дозирования, а системная аккумуляция была приблизительно в 1,25 раза.

По данным FDA, значение Cmax было 301 мкг/мл, а значение Cmin было 22 мкг/мл. У пациентов с положительным результатом на антитела к лекарству (ADA) значение Cmin увеличивалось до 27,2 мкг/мл, в то время как у ADA-негативных пациентов это значение уменьшалось до 14,1 мкг/мл.

Распределение

Среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии для пациентов, получающих 10 мг/кг составило 4,72 л.

Элиминация

Первичным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация. На основе популяционного фармакокинетического анализа пациентов с солидными опухолями общий системный клиренс авелумаба был 0,59 л/сут, а период полувыведения составил 6,1 дня для пациентов, получавших 10 мг/кг. В post-hoc-анализе (ретроспективном анализе) было обнаружено, что клиренс авелумаба снижается со временем у пациентов с MCC (карцинома Меркеля), со средним максимальным снижением (коэффициент вариации [CV%]) от базового значения приблизительно 41,7% (40,0%).

Специфические популяции

Вес тела положительно коррелировал с общим системным клиренсом в популяции в фармакокинетическом анализе. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике клиренса авелумаба в зависимости от возраста; пола; расы; статуса PD-L1; объёма опухоли; легкой [расчет клиренса креатинина (CLcr) 60 - 89 мл/мин, n = 623, оцененный по формуле Кокрофта-Гаулта], умеренной [CLcr 30-59 мл/мин, n = 320] или тяжелой [CLcr 15 - 29 мл/мин, n = 4] почечной недостаточности; и лёгкой [билирубин меньше или равен верхней границе нормы (ULN) и АСТ (AST) больше ULN, или билирубин между 1 и 1,5 ULN, n = 217] или умеренной [билирубин между 1,5 и 3 ULN; n = 4] печеночной недостаточности. Имеются ограниченные данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью [билирубин более 3 ULN, n = 1], и влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику авелумаба неизвестно.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков существует возможность образования антител. Частота детекции антител сильно зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту позитивных результатов определения антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты положительных результатов анализа на антитела к авелумабу с частотой положительных результатов анализа на антитела к другим продуктам может вводить в заблуждение. Из 1738 пациентов, получавших BAVENCIO в дозе 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели, у 1558 был выполнен анализ на определение антител к лекарственному средству (ADA) и у 64 (4,1%) был получен положительный результат. Образование ADA к авелумабу при лечении, по-видимому, не изменяло фармакокинетический профиль или риск реакций, связанных с инфузией.